老化 Aging

老化是多數慢性疾病最大的風險因子（major risk factor），這些疾病也正是造成我們失能與死亡的原因。我們可以從下圖看出，各種心血管疾病、糖尿病、失智、癌症...等疾病，隨著年齡增加，發生率成指數型的攀升（10倍10倍跳的意思）。

Aging is the #1 risk factor for most chronic disease

我們來看另一張圖，個體的每年死亡率（age specific death rate）。最左邊新生兒有較高的死亡率，最低則是十幾歲的年輕人，而三四十歲後隨著各種疾病發生率增加，每年死亡率也快速飆升。也就是說，身為一個中年人，每過個幾年，你活不到下一個生日的機率就加倍。

Delaying the aging rate by 7 years would cut the incidence of disease in half!

我們醫生反射覺得老化是必然的（應該說大部分的人都這樣覺得），不是我們所能改變的。但如果老化的機轉正是導致這些疾病的罪魁禍首 ，那我們是不是也應該針對老化來做些什麼呢？

老化是什麼？

生命^[1]（life）起源於帶有"遺傳物質"的化合物，藉此可表現繁衍與演進（reproduce and evolve）。

而老化，正是這"遺傳物質"累積改變（deficit accumulation）^[2]的過程（損傷與修復之間的拉扯），從影響單一細胞機能到整個生物系統的失衡（loss of homeostasis）。

目前的科學共識是將老化分成12大標誌（aging hallmarks），包含了源頭（primary）遺傳物質^[3]的改變，以及後續一連串細胞機能的失調（cellular responses to primary damage）。人並非單細胞生物，細胞的汰舊換新、細胞所處的環境、細胞彼此的互動，也都包括在老化標誌內。

遺傳物質包含了基因（genome）和表觀基因 (epigenome)。基因負責DNA序列ACTG的資訊，表觀基因則代表DNA折疊後的整個立體結構，可以透過各種分子修飾，決定不同基因間的開關，進一步影響細胞的分化與功能（cell indentity）^[4]。更簡易的說，我們全身細胞的基因都是一樣的，藉由表關基因才能形成這麼多種的細胞與功能。

任何一部份的組織，都是靠細胞群體通力合作才得以正常發揮功能。老化會影響細胞的正常運作，當某個器官或系統，其細胞失能累積到一定程度後，即落入了疾病的診斷標準。

循環系統的老化失衡，導致了高血壓、心血管等疾病，代謝系統則發生糖尿病、高血脂等問題。失智與腦細胞老化相關。全身上下各種細胞，則因為老化有著更高的機率演變成癌細胞。

追根究底，老化，正是疾病的元兇。

現今的醫療，醫生所開的慢性病藥物，主要是用來控制病症，它可以有效減少併發症的發生，但無法治好疾病本身。

與其針對各系統老化後五花八門的病症，以及數以百計不同的癌細胞種類，花盡心力各自擊破。我們是否可以針對共通源頭的老化機轉，在崩塌到疾病發生之前就介入，維持更長時間的生物平衡（homeostasis）呢？

抗老，等於預防了所有的老化疾病。甚至在疾病發生後，也能站在細胞層面來回復它。

生命本就週而復始，老化的拮抗與重置

人體面對老化，有一套修修補補與汰舊換新的機制。細胞可以透過特定基因（longevity genes），來修復失序的DNA。細胞內有掃地機器人（lysosome autophagy）定期清除垃圾（ex. misfolded proteins, break down debris）。而已經無法修復的細胞，也會啟動特定基因導致細胞凋亡（programmed cell death）。免疫系統清除離經叛道的細胞（ex. 癌細胞），而幹細胞則是幫忙回補功能細胞的數量。

然而，某些損傷是無法完全修復的（ex. 表觀基因變動 epigenetic alteration, 端粒縮短 telomere shortening）；有時細胞的自動凋亡會出錯（變成殭屍細胞 senescent cells）；有時廢蛋白沾到了油（脂褐素 lipofuscin），黏成一陀污漬，自噬作用怎麼清也清不乾淨；免疫系統效能與幹細胞數量也都會逐年耗損。隨著年紀增長，損傷的累積影響了自我修復的機制，導致平衡加速崩塌，最終走向死亡。

那演化為何不讓我們走向永生呢？簡單說，它並不在意這件事情。　

當個體已經達成繁衍的目的，持續投入能量，維持消耗品的效益並不大，還有生存資源競爭的可能。演化甚至不惜付出青春期的快速老化（表觀基因損傷的大躍進），來換取身體強盛與生育能力，以提高繁衍機率，就算此舉縮短了個體的壽命也在所不惜（disposible soma theory）。

繁衍，是演化的最高指導原則

老鼠的生存環境險惡，充滿獵食者環繞，約略一個月大即可進行繁衍。快速的性成熟也代表著提早老化，老鼠一般只有不到兩年的壽命。而最長壽的脊椎動物格陵蘭鯊（greenland shark），生活在格陵蘭和冰島周圍，龐大的身軀基本上沒有什麼天敵，他們不慌不忙的到了150歲才經歷青春期，壽命則可以達到300～500歲。

生命體的成熟與老化，其實是同一件事情。從胚胎分裂發育，一路到生育年齡，甚至是哺育下一代，才完成了繁衍的使命。

因此生物必須擁有拮抗老化的機制，有效地控制細胞成熟，在資源充沛時進行繁衍，而在環境險峻時減緩消耗。

演化最不願看到的，就是生命體在傳宗接代前就失速老化而遺憾身亡。

生物的設計很奇妙，如果你仔細去看很多人體的作用機轉，都是透過一條路促進（油門），一條路抑制（煞車），藉此才能進行有效的調控。

而老化的重置，則發生在新生命的誕生。

生命並非單方向的，已經高度分化的精子與卵子，結合後觸發了重置開關（Yamanaka factors），完全復原了遺傳資訊的年齡，形成生命最初的多功能幹細胞。達成基因的生生不息，延續給下一個生命個體。

老化的拮抗與重置，都是我們的生命表現之一。正因爲如此，遙控器本就在我們的基因之中！

面對老化，我們其實是擁有掌控權的，而非無能為力

老化的拮抗與重置，本就在我們的基因之中。我們需要做的，就是看懂說明書，知道它是怎麼運作的。什麼東西能有效對抗老化（rejuvenation），哪些東西又會促進老化（proaging）。每一天的選擇與習慣，都決定了身體細胞老化的速度。

舉例來說：規律運動，除了一般我們所知的心肺功能上升，減少全身慢性發炎，更可以在細胞層面促進長壽基因的活化，修復失序的染色體，減緩端粒的縮短（研究統計端粒長度年輕近10年）。這也是為何規律運動可以有效降低眾多老化疾病的發生率（每週達到WHO建議的150分鐘中等強度有氧運動者，可以降低至少30％的全因死亡率，好處可以一直拉到每週300分鐘以上才遇到plateau effect），甚至在疾病發生後，也能有效降低藥物依賴，重返健康。

運動治百病這句話是有充足科學依據的

再舉一個例子，兩組基因相同的老鼠：

• 一組吃一般食物，一組吃垃圾食物（高油高糖），總熱量一樣，肥胖問題與各種代謝疾病（糖尿病、高血脂...）數不清的研究顯示是吃垃圾食物的那組較高。
• 條件一樣，但吃垃圾食物的那組，每天被限制在8個小時內吃完，結果兩組的體重，血糖、膽固醇濃度均沒有顯著上的差異（research by Satchin Panda）。

飢餓本身就會引發巨自噬作用（macroautophagy），打掃細胞內的各種垃圾。但如果是更長時間的飢餓（身體長時間缺少碳水與蛋白質的能量運用下），則可誘發深度自噬作用（chaperone-mediated autophage, CMA），更仔細的清除髒汙（廢蛋白），減輕細胞運作的負擔。

光不要一直吃，你就可以有效抗老

現在很流行的168，大家可能覺得總熱量受到控制，可以有效減肥。但其實是整個代謝系統都變年輕了。身體運用能量的效率提高，不再需要儲存多餘的脂肪了。

其它像是日夜週期，睡眠，壓力控制，人際互動，飲食選擇，生活目標等等，根據實證科學的累積，都與細胞老化有著緊密的關係。

另一方面，在眾多絕頂聰明科學家們的研究奉獻，與龐大潛在利益的推動下，我們得以直接手動干預老化的生理機轉。有些還在實驗室，有些則已經進入臨床試驗。

補充特定化合物（NAD boosters、mTOR inhibitors）來促進長壽基因的調控；清除殭屍細胞的藥物（senolytic drug）；幹細胞的補充與細胞治療（cellular replacement therapy）；粒腺體的抗氧化保護（mitochondria targeted antioxidants）；可調控端粒酶（transient telomerase）以恢復端粒長度。針對不同的老化標誌，我們都有不同的應對之道正在進行中。

而最大的Game changer，則是透過著名的Yamanaka factors（iPSCs人工誘導多能幹細胞）技術，直接重新編寫細胞資訊^[5]（cellular reprogramming），利用生命本就存在的重置機轉，讓老化細胞，包括了表觀基因、粒腺體、端粒、蛋白平衡等一併逆轉。

細胞年齡變成一個可以調整的時鐘。

但這是一個做工複雜的時鐘，齒輪環環相扣。每一個面向的介入，實際執行都存在著風險。變的太年輕，細胞本來的功能沒有了，器官馬上衰竭。變的太多能（pluripotent），卻沒有給予分化的訊息引導，細胞形成腫瘤的機率則大幅增加。

如何有效的精準控制療效，讓細胞只是變年輕，卻沒有失去身份，有一天人類（還有電腦）會找到答案。

Lifespan vs Healthspan

很多人擔心老了以後，長年受疾病的折磨，不如不要活的這麼老。然而在研究統計上，活到百歲以上的人瑞（centenarian），因疾病失能的時間反而較短。

抗老最主要的目的，不是為了增加你的壽命（lifespan），更重要的是，抗老等於預防了大多數的疾病，減少了因為疾病所造成的失能。也就是說，你的人生會擁有更多健康快樂的日子（healthspan）。

我想這也是對辛苦的身體，最好的回報。

備註 ^{[1] [2] [3] [4] [5]}