抗老 Anti-aging

如果把身體想像成汽車的引擎，怎麼樣的使用方式，它才可以承載我們走最遠的距離呢？

車子在高速公路穩定的行駛，相較於在市區走走停停，油耗是最低的，零件磨耗也較低，引擎有最佳的使用效能。同樣的引擎壽命可以跑最遠的距離。

平時最佳化身體效能

車子不定期要拉高轉速衝刺一下，可以幫助引擎排出積碳與沉積物，維持汽缸通暢。偶而的極限奔馳，可以幫助引擎長年維持最高轉速與管路通順，因應不同的路況需求。

不定時讓身體接受挑戰

身體的長壽路徑（longevity pathways）

為了在多變的大自然中生存，演化賦予了我們調控能量使用的基因。在資源充沛時，我們善用能量來生長^[1]，促使個體發育成熟以進行繁衍。而在環境險峻時，細胞減少不必要的耗損，增加能量運用效率，來提高生存機會。

這些促進長壽的生存基因，在演化上是高度被保留（highly conserved）的。像是熱量限制（calorie restriction）、↓Insulin like signaling（IGF），↓ mTOR，↑Sirtuins，↑AMPK等一系列的生理路徑，從單細胞的酵母菌一路到多細胞的哺乳類動物，都存在他們的DNA裡面。人類也逐步透過這些標準生物（model organism）的實驗^[2]，才得以解開老化之謎。

而這些長壽路徑（專有名詞不重要，但要瞭解背後的概念），他們有一個共通點：都是在細胞承受能量壓力時被活化！

不定時的細胞能量壓力（energy stress）

IGF、mTOR等路徑，會促進細胞使用能量進行合成代謝（anabolism），是在生命體溫飽的時光活化，你的身體覺得現在的資源是充沛環境是安全的，因此開始生長與繁衍，然而此時期的細胞老化是加快的。

而Sirtuins、AMPK等路徑，則是在資源匱乏時被啟動。藉由基因的修復來優化細胞運作，調控分解代謝（catabolism）來維持細胞能量平衡。這個時期的細胞老化速度相對是緩慢的。

運動，就是最簡單的全身能量壓力，可以有效提高NAD levels，促進Sirtuin基因的表現。

我們可以用生物的激活反應（hormesis effect）來瞭解背後的道理。在一定程度的壓力下，細胞透過適應（adapt）回復平衡（hormesis）的過程，反而會變的更健康。

而當壓力超過一定的閥值時，則會造成不可逆的細胞傷害，最終可能影響個體的生物功能與縮短壽命。

What doesn't kill you makes you stronger！

by Nietzsche（哲學家尼采的名言原來有科學支持）

那到底需要什麼程度的逆境（adversity）呢？既可以達成促進健康，又不會造成永久性的傷害。不同的壓力（熱量、運動、溫度等等），不同的個體，都會有所差異（包括了強度與時間頻率），這部分未來依主題會另文詳述。

平時最佳化細胞效能（energy efficacy）

抗老，第一大重點如前述，就是不定時給自己的身體挑戰！

第二大重點，就是讓你身體上的細胞，平時的運轉處在最有效率、最佳修復的狀態。這部分乍聽之下很抽象，我們可以先來瞭解，是什麼決定細胞的運作效能？又是什麼決定細胞的修復能力？

答案一：保持細胞最佳效能的秘訣，就是順應全身細胞的生理時鐘（circadian clock）

地球上絕大多數的生物，都無可避免的經歷著白天與黑夜的週期交替。不論是植物^[3]動物，身上每一個細胞都有所謂的時鐘基因。

我們可以從2022年5月Cell這篇著名的研究來一探究竟：

研究者比較了26個哺乳類物種，透過大量基因的對比分析（comparative analysis），確定了數千個與壽命呈現正相關或負相關的基因。

結果顯示兩個重要發現：

1. 平時細胞的能量代謝高低（粒腺體工廠的大動肝火 vs 鴨子划水），是由日夜週期網絡（circadian networks）相關的基因所控制。
2. 而遺傳物質的修復代謝，則主要受多能性網絡（pluripotency network）相關的基因所控制。

舉凡輪班工作者（醫護、警消、航空運輸等）的流病統計，或者透過變動光照、睡眠、何時進食、何時活動等介入的研究實驗中，都可以發現生理時鐘與各種健康指標、老化疾病的發生率有顯著關連。

我們有一個接受光照的主時鐘^[4]，位於大腦下視丘的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），主時鐘的細胞又與各內分泌腺體相連，指揮全身其他細胞的生理時鐘^[5]。也就是說，不同的器官組織，都有屬於自己的生理時鐘。　

清醒與入睡是腦細胞生理時鐘的轉動；早上第一口進食喚醒的是消化系統的時鐘，腸胃道肝臟等器官開始分泌做工；運動時喚醒的是全身肌肉細胞的時鐘。

身體上的每一個細胞，在一天中對的時間，做自己該做的事情，而彼此之間又配合得宜。就像是管絃樂隊演奏時，下視丘主時鐘是樂隊的指揮（conductor），告訴大家何時開始。不同的器官就像是個別的樂器分部，有自己的節奏旋律，但仍需聽從指揮，跟隨樂章的拍號，聲音的頻率才能合音（harmony）悅耳，才能演繹出美好的音色。

當所有細胞都處在諧和的時間軸時，也就是整體運作效能最佳的狀態。

我們可以從生理時鐘與細胞老化（老化標誌）的研究^[6]中得到佐證，舉凡像是粒腺體效能、NAD level（長壽基因SIRT1的活化需仰賴NAD輔脢）、端粒脢（可修復端粒長度）的活性等，都因生活作息是否順應週期而受影響。

生理時鐘影響細胞效能，細胞效能影響老化速度，老化速度則決定了生命長短。

心律是輸送能量的節拍器

雖然心律並不等於代謝速率，但它表示身體的血流速度，間接與代謝的快慢有關。你把哺乳類動物的心律與平均壽命攤開來看，你會發現一般平均壽命短的物種，心跳比較快，而壽命較長的物種則較慢。

最長壽的脊椎動物 - 格陵蘭鯊（Greenland shark），心跳平均一分鐘只跳五下，相較於人類每秒至少一下，整整差了12倍之多，平均可以活到三五百歲。心臟是將血液打往全身的引擎，將攜帶氧氣的紅血球與各種養分送往全身細胞，並且將廢物帶走。當你的細胞處在高效能的狀態，細水長流的能量輸送與代謝，就足以身體應付日常的功能運作。

Resting heart rate and relation to disease and longevity: past, present and future - PubMed

Assessment of heart rate has been used for millennia as a marker of health. Several studies have indicated that low resting heart rate (RHR) is associated with health and longevity, and conversely, a high resting heart to be associated with disease and adverse events. Longitudinal studies have shown…

PubMedMagnus T Jensen

有關人體的研究也顯示較低的休息心律（非心律不整等心臟疾病），有助於各項健康指數（心血管疾病、癌症）與長壽。而偏高的休息心律，則與許多慢性疾病、老化有顯著關連。

那重點來了，透過什麼生活型態或訓練，讓我們可以保持較低的休息心律呢？

• 規律的有氧運動可以。定期最大攝養量（VO2max）的訓練更有幫助。
• 紊亂的晝夜節律則會提高休息時心律，而規律的日夜作息則可有效減低休息時心律。
• 慢性壓力、焦慮，都會使身體的交感神經與壓力激素長期處在偏高的狀態，透過有效的壓力管理（stress management）與放鬆訓練，夜晚的壓力空窗期（stress free window），都可以有效降低平均的休息心律。

這邊會舉休息心律（resting heart rate, RHR）為例，是因為它是我們都方便檢測的一個巨觀指標。其他像是自覺疲勞指數、運動攝養量、微觀至粒腺體效能（oxygen affinity p50mito)、表觀基因年齡（biological age）等，也都可以透過檢測，來瞭解身體細胞效能的狀態，作為有效抗老的回饋指標（biofeedback）。

多能性網絡決定了物種的修復能力

如前述，細胞的能量工廠，是污染促老的火力發電，還是友善環境的綠能發電，受生理時鐘相關的基因所調控。而身體修復細胞的能力，則是掌握在多能性網絡相關的基因手上。

多能性網絡（pluripotency network）直接參與了遺傳物質損傷的修復。被發現用來重新編程體細胞的Yamanaka factors（其中的OCT4、SOX2）等在內的許多基因，都包括在內。

幾十億年的演化，激活了多能性網絡的表現，讓生命在達成繁衍目的之前，不會因為失速的老化而遺憾身亡。但也因為基因已經延續，演化無意耗工永續維持個體的平衡（disposible theory）。隨著生命體度過了適婚年齡（繁殖期），多能性網絡的效能也開始逐漸凋零。

演化設計了高度活化的修復基因，確保生命體的成熟與繁衍

人的一生身體都存在著各式各樣的幹細胞，依靠分化（differentiate）的能力，幫忙衰老的細胞再生（regenerate）以及修復受傷的組織（repair）。但隨著年齡老化，幹細胞也因為多能性網絡的低落，逐漸失去其分化功能細胞的效能，以及自身幹細胞的永續補充。

我們是否有辦法重拾年輕時的修復能力（reparative capacity）？

只要能永保年輕時的修復效能，不論是在基因還是表觀基因的損傷老化，生命體都能維持其遺傳物質的完整性。也就是說，最佳化遺傳物質的修復能力，可以有效對抗老化，達成健康長壽。

DNA repair and anti-cancer mechanisms in the longest-living mammal: the bowhead whale

At over 200 years, the maximum lifespan of the bowhead whale exceeds that of all other mammals. The bowhead is also the second-largest animal on Earth, reaching over 80,000 kg. In spite of its very large number of cells, the bowhead is not highly cancer-prone, an incongruity termed Peto’s Paradox. T…

bioRxivView ORCID Profile

最長壽的哺乳類動物弓頭鯨（bowhead whale），靠著更精準效率的遺傳物質修復能力^[7]，讓龐大身軀的細胞，可以在其漫長的鯨生（可達200歲以上）中免除癌症，有著超高表現的遺傳物質穩定性（hyper-stable genome and epigenome）。

你是否有聽過的駢體動物實驗（parabiosis）？我們將健康年輕老鼠與衰老鼠的血管接在一起，透過血液共享，讓衰老老鼠有更好的細胞修復能力，因而減緩其慢性病進程與老化。這一類的研究顯示部分活化修復能力的因子存在血液之中，然而僅是透過上游多能性網路基因的下游產物與相關連的微小RNA，目前仍然無法顯著改變多能性網絡的效能。

答案二：想要永遠維持年輕時的修復能力，最好的方式就是直接編程（cellular reprogramming）多能性網絡。

People ages at different rates!

可見不同物種之間，壽命的長短有一部份受基因的影響，是天註定的。但單一物種不同的個體，壽命則有更多決定在老化的速度上。老化速度受因基因的表現（如前的長壽基因能有效減緩老化）而有所不同，而基因的調控正是仰賴"表觀基因"的功能。表觀基因（epigenome）是我們基因（genome）的作業系統（operation system），透過結構上的分子修飾與各種酵素，來決定基因的開關與表現。在影響個體平均壽命的因素中，表觀基因的權重更勝過基因本身。

80% is epigenetic^[8], not genetic!

Estimates of the Heritability of Human Longevity Are Substantially Inflated due to Assortative Mating - PubMed

Human life span is a phenotype that integrates many aspects of health and environment into a single ultimate quantity: the elapsed time between birth and death. Though it is widely believed that long life runs in families for genetic reasons, estimates of life span “heritability” are consistently lo…

PubMedJ Graham Ruby

基因相同的雙胞胎研究顯示，基因影響只有佔壽命變異數（variation in life expectancy）的兩成左右，其餘八成則由我們每天的行為（lifestyle）、經歷（exposure）所決定（and luck）。也就是說，老化速度的決定權在你的身上，是我們每天選擇的結果。

那我們可以做什麼，來設定表觀基因，減緩老化速度呢？

生理時鐘 可以！

身處逆境（飢餓、寒冷、高強度體能）可以！

規律運動、品質社交、充足睡眠、飲食選擇、壓力控制 可以！

我們有什麼科學實證的標準（science-based protocols）可以執行？

我們如何最佳化個人的日夜週期、運動、睡眠、壓力控制、社交、飲食？

我們該相信哪些抗衰老的補充品、該接受哪些抗衰老的醫療介入？

我們需要更好的工具與檢測，引導我們走在健康老化的道路上。

長生不老的一天？

抗老，可以說是幫助全身的細胞，維持最佳的效能與修復能力。也可以稱做慢老（slow-aging），旨在減緩我們老化的速度。

Health is optimal cell functioning.

站在生物層面，人體是極度複雜多變的，但站在物理層面，它依然是有限的（finite）。計算生物學如今蓬勃發展，有鑑於科學家們在數位世界中建構各式各樣的生物虛擬模型（computer simulations of biological systems），在運算與AI飛速進步的時代，人類是有很大的機會可以解開生物長生不老之謎的，目前並沒有任何科學可以證明生命體的壽命是有限的。但應該是要在出生前或小時候就介入，我們是用不到的。

備註 ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]}