生理時鐘 Circadian rhythm

地球上的生命體，無可避免的跟著地球自轉，接受著24小時一次的白天黑夜。晝夜節律的環境刺激，也烙印在我們的遺傳物質之中。從原蟲、細菌等簡單生物，一直到動物、植物等複雜生命體，都擁有調控日夜週期的基因。

我們追蹤祖先的足跡，最早應該是從淺海的Tiktaalik魚開始（後來逐漸演化成兩生類。不是Tiktok喔！），就開始適應（adapt）陽光黑夜交替的日子。遺傳物質承載了3億7千萬年大自然晝夜的記憶。

19世紀煤燈（gas light）與電燈泡（1879, electric light bulb）的問世，人類才開始廣泛的改變了生活型態。輪班工作制（shift-work）逐漸從工業領域，擴展到醫療、運輸、娛樂等不同的產業，為了應付更高的生產力與市場需求。

每個細胞都有自己的時鐘

科學家發現每個細胞都自帶時鐘，以大約24小時的節律運作。

最早的計時基因是1971年在果蠅身上發現的週期基因（period gene, PER）。該基因產生的蛋白質在24小時內量會由多變少，週而復始。不論是植物還是動物，從昆蟲到哺乳類，全都有相似的計時機制。可見這是一套非常古老、在生物歷史上綿延久遠的系統，和天地環境緊緊結合。

我們可以從老鼠、果蠅的實驗看出，當實驗老鼠（老鼠跟人類一樣也有退黑激素）長期處在黑暗之中，其覺醒與睡眠週期還是如時鐘一樣準確。身體必然存在著一套內部時鐘，讓我們就算去除外部環境的暗示，各器官一樣照著本來的日夜週期活動。

細胞巧妙運用了「負回饋機制」（transcriptional regulation）來產生時針滴答滴的效果。當一些特定蛋白質濃度增加到一個界限（threshold），它們就會觸發下一步動作，反過來中止細胞製造它們的過程。等這些蛋白質壽命一到，被細胞本身分解，下個循環又再啟動。

人體不同的器官組織有自己的基因組時鐘。透過偵測兩萬多個基因，每個器官會有多達數千個基因，在一天不同的時間，同步調的開啟或關閉（by Sachin Panda）。也就是說人體不同的系統，大家工作休息的時間是有所不同的。對基因運作時序的理解，可以幫助我們更明白生理時鐘如何優化細胞的運作！！

生理時鐘基因調控細胞的運作是否順暢

抗老的一大重點，就是讓你身體上的細胞，平時運轉處在最有效率的狀態。而保持細胞最佳效能的秘訣之一，就是順應全身細胞的生理時鐘。

研究者比較了26個哺乳類物種，透過大量基因的對比分析（comparative analysis），確定了數千個與壽命呈現正相關或負相關的基因。

結果顯示：平時細胞的能量代謝高低（粒腺體工廠的大動肝火 vs 鴨子划水），是由上述的日夜週期網絡（circadian networks）相關的基因所控制。

我們有一個接受光照的主時鐘，位於大腦下視丘的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）。部分的視網膜神經細胞含有一種叫做黑視素（melanopsin）的光感應蛋白，當接受到足夠的陽光或白光時被活化，透過視神經將訊號傳給位於視交叉上核，重置（reset）主時鐘的時間。就像是特務出勤前對錶一樣，喔！這個時刻就是今天的開始。所以為何早晨起床時接觸到足夠的陽光這麼重要。而主時鐘細胞，又會透過其他內分泌腺體，指揮全身上下其他細胞器官的生理時鐘。

身體上的每一個細胞，在一天中對的時間，做自己該做的事情，而彼此之間又配合得宜。就像是管絃樂隊演奏時，下視丘主時鐘是樂隊的指揮（conductor），告訴大家何時開始。不同的器官就像是個別的樂器分部，有自己的節奏旋律，但仍需聽從指揮，跟隨樂章的拍號，聲音的頻率才能合音（harmony）悅耳，才能演繹出美好的音色。

當所有細胞都處在諧和的時間軸時，也就是整體運作效能最佳的狀態。

個體的生理時鐘樣貌

細胞的生理時鐘，直接反應到了生物個體的各種生理表現。舉凡負責調控一天警醒與睡眠的中樞神經系統、負責消化的腸胃道系統、負責各種賀爾蒙的內分泌系統、體溫調控系統，都有為期一天齒輪在轉動著。

以中樞神經系統為例：一般而言，早晨到中午這段時間，是你認知功能一天中的巔峰狀態，我們可以做出正確的決策、駕馭複雜的社交情境，注意力、工作記憶、判斷力、情緒都處於最佳狀態。

中午過後，大腦運作開始減慢。如果午餐吃的太飽，更有可能在之後的一到兩個小時感到疲累。午餐後記得輕度的身體活動或出門走走，可以有效減少血糖過渡上升後回彈的影響。

透過小睡片刻（napping）也可以在一天一中稍微減緩累積的睡意，20-30分鐘就可以幫助你回復專注力與警醒。有時可能會想來個下午茶或零食來對抗下午的精神不濟，但昏昏欲睡的大腦，很容易做出糟糕的食物選擇。

咖啡因也可以幫助你度過下午的睡意（afternoon dip），但盡量不要一起床就喝咖啡，而是在起床一兩個小時後再喝。一般咖啡在身體的半衰期是4到6個小時，一早就喝有兩個壞處，一個是依靠咖啡提升（blocking adenosine receptors）的警醒跟正常身體接受刺激喚醒的生理路徑不同。再來是半衰期的關係時間撐不過下午睡意。

隨著年齡增長，中樞神經對於警醒與睡眠的調控能力會變差。松果體分泌的退黑激素會減少，60歲時只有不到10歲小孩一半的量。年紀越大，維持睡眠品質或清醒的內在動力都會逐漸變弱，一但受到光線或聲音干擾，很容易醒來，難以再入睡。現在有睡眠障礙的中老年人，因為醫藥取得的便利性，多數患者僅依賴藥物把自己打昏。

此時，瞭解如何透過作息、環境調控等方式，幫助生理時鐘有效運作，反而更顯重要！操作得宜，可以讓你在該警醒的時候有絕佳的認知功能與身體活力，該睡覺時有足夠的促睡驅力（sleep drive）。

生理時鐘「牽一髮動全身」

所以生理時鐘跟你一天的作息都是連動的，好的習慣會幫你養成更多的好習慣。你早上起來是否有接觸足夠的陽光，是否有身體活動，在對的窗口飲食，參與社交，讓身體的警醒上升。到了晚上，是否有關閉壓力窗口（夜晚的壓力激素會造成慢性發炎與與腦細胞傷害，並且影響睡眠）；是否有減少光源（夜晚的光線會抑制退黑色素正常分泌上升）；是否有正常關閉進食窗口（吃宵夜會重新喚醒已經關閉的腸胃道時鐘基因，不僅讓腸胃道、肝臟、胰臟等器官無法休息進行修復，也會一併影響睡眠）；最後是要有固定的就寢時間，搭上大腦如常啟動的睡眠時鐘（前兩個深層睡眠週期的細胞回復，錯過時間是補不回來的）。

我們應該在睡前至少3個小時以上吃完最後一口，已確保消化系統可以搭配主時鐘一起進入休息，幫助身體冷卻下來。晚上的壓力空窗期也是一樣的效果，壓力激素會促使交感興奮，讓大腦無法正常的進入休息。身體的核心溫度到了夜晚需正常下降，身體才可以有效進入深層睡眠。

透過實驗，你可以發現晚上不受飲食、壓力干預的族群與對照組相比，即便總睡眠時間一樣，但是腦波顯示他們的睡眠深度時長更充足。同樣的睡眠時間，隔天的活力、認知功能、身體狀態都更好。

研究顯示，白天有足夠的日光照射，不僅對於晚上的睡眠品質有幫助，也會增強你夜晚對光線的抗性，減少晚上室內明亮日光燈對你的影響。每天是否有足夠的心肺運動，也會連帶影響你的生理時鐘能否有效運轉。多數研究的共識是，距離睡眠一個小時以上的運動，不論是有氧、伸展、肌力等運動，都能有效提高夜晚的睡眠驅力與品質。

胰島素在上午的反應最好，在深夜最差。胰島素在細胞的作用也一樣有晝夜節律，夜晚上升的退黑激素，會抑制胰島素促進細胞使用葡萄糖的能力，必需要在退黑激素開始分泌前完成進食。深夜進食真的是最糟糕的，它完全抵銷你一天中的努力，它會擾亂消化系統的時鐘，重新激發腸胃道、肝臟、胰臟、以及全身的新陳代謝。正當身體要減速休息，冷卻準備入睡，又把身體喚醒，高級促老！

如果你現在有慢性疾病，請記住，逆轉病程或減輕病情最佳的方法之一，就是調整好你的生理時鐘。在工作賺錢與生病風險之間取得平衡，老了花錢治病才是最貴的。

晚上的太陽

在晚上10點到凌晨4點之間，接受螢幕光源，會活化腦中的韁核（habenula nucleus），韁核會去抑制多巴胺的作用，造成失望、憂鬱、藥物成癮等副作用。所以晚上看著螢幕睡覺是非常促憂鬱的（pro-depressive）。

黑視素（melanopsin）對不同波長的光源反應不同（藍光影響大於紅光），整體來說還是受亮度（接觸總量）的影響最大，夜晚後應盡量避免過強的光線。

相反的在大清早時，如果你希望自己精神抖擻，出外走走接受充足的光線，而不要待在室內。另外請不要直視太陽，視網膜的神經損傷有些是無法完全復原的。

早鳥 vs 夜貓？

人類演化並不是以個人為單位，人屬於群居才能在野外生活的物種，遺傳物質的延續是以部落族群為單位的，演化出共同睡眠的模式（by Meatthew Walker）。認識了這樣的演化背景後，對於睡眠時間為何有遺傳多樣性，我們便可以瞭解其中的好處。如果整個部落都是早鳥，到了晚上整個團體會是完全缺乏防禦的時段。所以在作息型態基因上（chronotype）有所區分多樣性，可以有效加強族群安全存活的適應性。

研究顯示一般30～40％屬於偏晨型人（larks），而10～20％偏夜貓型（owls），其餘則在光譜的中間受外界刺激調控為主。這會使你的認知警醒的最佳狀態是在一天的早期或者晚期。你的計時器（chronobiology）受你的基因還有環境因素影響，這些環境因素我們也稱做定時因子（ zeitgebers）。

夜貓型是少數的，多數現代的夜貓族乃生活形態使然。失眠患者，或者自認夜貓族的族群，都去野外露營，你沒有電腦，沒有室內明亮的日光燈，順應大自然的日出日落。透過觀察他們的睡眠，以及採集唾液監測退黑色素大量分泌的時間，這類實驗會發現，幾天後大家會走在同一個時間線上（by Sachin Panda）。

The power of "when"

一項模擬時差輪班的研究中，透過調控光照，讓老鼠過著類似輪班工人的生活，短短幾週內，老鼠的身體就變的十分虛弱，免疫系統也變的非常差，容易受到感染而死亡。

在人類的統計研究中，輪班相較於非輪班工作者，會增加40％以上各種老化疾病的罹病風險。

2012 meta-analysis 顯示輪班者相較於對照組有增加41％的心血管疾病危險。

2014 study 增加42％糖尿病的風險。不僅糖尿病，2017 review 代謝症候群也與是否輪班高度相關。

2007 meta-analysis 增加48%的乳癌發生率。

2019 review 增加24%的前列腺癌發生率。

在2011年美國針對消防員系統性研究回顧顯示，造成現役消防員殘疾死亡的的第一大主因，一直都不是火災或意外事故，而是因為晝夜節律失調而引發的心血管疾病與癌症。

WHO更在2007年將輪班工作列為潛在的致癌因素。

現在你明白，下班後仍然持續處理公司的訊息，週末超過正常就寢時間的社交活動（social jetlag），你的身體會發生什麼事。

短期晝夜節律的紊亂，就可以導致注意力不集中、焦慮、情緒問題、疲勞、消化不良、易感染等問題，而如果是長達數週數月以上晝夜節律的紊亂，各種代謝、腸胃道、免疫疾病、癌症等疾病的風險就會越大。晝夜節律的失調，影響的是遺傳物質的層級，是非常促老的！

健康如果是一張考卷，"生理時鐘"佔多少分？

影響一個人健康的生活形態，第一名是生理時鐘，第二名才是運動。

這邊的立場是指一個平均健康生活的人（多數人位在常態分布中間區段），還可以努力的分數，哪一個面向佔比最大？那邊效益最高？

生理時鐘有一點作弊，因為他包括了"when to sleep, when to eat, when to move, when to social, when to stress, when to calm, when to lots of essential things!!"

在對的時間進食（進食窗口）、在對的時間睡眠（充足睡眠）、在對的時間活動（避免久坐）、在對的時間社交（品質社交）、在對的時間放鬆（壓力空窗期）等等，每一個"when"在研究裡都可以減少一定百分比的全因死亡率。

舉什麼時間吃為例，兩組基因相同的老鼠：

• 一組吃一般食物，一組吃垃圾食物（高油高糖），總熱量一樣，肥胖問題與各種代謝疾病（糖尿病、高血脂...）數不清的研究顯示是吃垃圾食物的那組較高。
  
• 條件一樣，但吃垃圾食物的那組，每天被限制在8個小時內吃完，結果兩組的體重，血糖、膽固醇濃度均沒有顯著上的差異（research by Satchin Panda）。

不是說吃什麼東西（what to eat）不重要，而是什麼時間吃（when to eat）一樣重要。

分享一個觀念：有關吃的健康研究中，從來就不是你多吃什麼可以"顯著"改善健康，而是你多吃什麼東西（ex. 加工食品、紅肉），會增加一定百分比的疾病與死亡風險。

在花大錢買補品前，請不要忽略了最大的那塊餅

市場在哪，那邊的資訊就會多。瞭解你的資訊從何而來？資訊產生的原因？你會發現很多健康資訊，來自於體制既有的利益結構。

理想的一天

早晨自然醒來，出門活動身體接受晨光（morning routine），啟動下視丘的主時鐘。

約略一個小時過後，腸胃道細胞的時鐘也開始啟動，補充水分與適當的營養，進入一天的進食窗口（eating window）。

與團體中與他人互動，讓警醒與壓力激素正常上升，駕馭一天複雜的社交情境。

早上是多數人思考最清晰的時段（peak cognition），安排有關創意、規劃、處理問題等高階認知功能的任務。

一般午後會有一個低潮期（afternoon dip），可以透過控制午餐的份量，餐後的身體活動，或者短暫的午睡度過這個低谷。

下午一般是反射協調的高峰，可以從事新事物的學習。

傍晚體溫上升，是運動表現最好（peak physical performance）的時候，上健身房，或去戶外打個球，讓眼睛接受到傍晚夕陽的色溫，再一次讓主時鐘對時。

晚上不再處理公事（stress free window），避免壓力激素不必要的上升。

配合大地黑幕，調暗室內燈光，做一些逐步放鬆（wind-down routine）的活動，讓體溫逐步下降。

在最放鬆（as calm as possible）的情況下，固定的時間上床睡覺，讓腦細胞的時鐘如常啟動，進入全身細胞修復的週期。