促老 Pro-aging

相對於抗老（anti-aging），促老（pro-aging）就是加速老化的意思。

老化的源頭是遺傳物質累積改變的過程（損傷與修復之間的拉扯），從影響單一細胞機能到整個生物系統的失衡（loss of homeostasis）。凡是會加速此過程的因子，我們稱之為"促老"。

環境中有毒物質的暴露

對於環境中的有毒物質，我們一般的認知是這些東西會致癌，對身體不好。其實很多物質之所以有毒，正是因為會加速細胞老化，所以才對身體有害。舉凡空氣污染、抽煙、殺蟲劑、特定金屬/類金屬、化學鎔劑、塑化劑都會加速不同的老化標誌（aging hallmarks），影響細胞正常機能，最終導致老化疾病與縮短壽命。

我們所謂的突變源（mutagens），統指會干預遺傳物質穩定的來源。一般分成三大類：

1·物理性突變源：如紫外線^[1]、游離輻射（ex. x-ray）^[2]。

2·化學性突變源：如活性氧類（reactive oxygen species, ROS）、芳香烴類（polycyclic aromatic hydrocarbons、aromatic amine、benzene）。

3·生物性突變源：某些病毒、細菌等傳染性生物（ex. 幽門螺旋桿菌、人乳頭瘤病毒、肝炎病毒）會引發人體被感染細胞遺傳物質的改變。

裝潢建材用的甲醛、印表機的碳粉與墨水、各種食用色素與食品添加物，大家記得，越是工業化量產，越是有著潛藏的風險。可以有效的預防發霉腐敗與細菌滋生，表示對生命體有一定的毒性。

我們也無須緊張，認識環境中常見的促老因子，遇到的時候做出選擇，保護好你的遺傳物質。

加速生長就是加速老化

最初代表性的實驗（1934 by Clive McCay），兩組老鼠一組吃到飽，一組吃不飽，控制其他條件一致，唯一的差別就是吃進的卡路里不同。結果顯示熱量限制（calorie restriction）的那組老鼠的平均壽命是吃到飽那組老鼠的兩倍（894 days vs 483 days），而且不止壽命較長，熱量限制的那組也更健康，有更少的代謝、癌症等老化疾病。

上述有關營養攝取的實驗，從單細胞生物（酵母菌，yeast）一直到複雜生命體（恆河猴，rhesus macaques）都可以看到同樣的實驗結果。生物在調控營養與生長的基因，在演化上是高度保留的（evolutionary conservation）。我們都一樣，在資源充沛（吃到飽）的時候盡情生長繁衍（加速老化），而在資源匱乏（吃不飽）的時候，進行細胞的防護與修復（減緩老化）。

當生物體偵測到營養，會啟動合成訊號（insulin signaling pathway, mTOR）與促進合成代謝（anabolism）的賀爾蒙（ex, 生長激素，睪固酮）。透過實驗可以看到這些路徑與細胞老化以及生命體壽命的關連性。

當我們透過實驗，使這些合成路徑的基因突變時，我們製造出了超長壽的酵母菌、線蟲、果蠅、一直到老鼠。

以線蟲（C. elegans AKA nematode）為例：

正常來說，線蟲進食後血糖增加，胰島素上升，藉由DAF-2受器（insuline receptor）感測到胰島素之後，再藉由AGE-1蛋白去發送訊號，促進生長繁衍（也就是老化）。

我們透過實驗，使製造這兩個蛋白的基因（age-1, daf-2）發生突變，上述的胰島素傳遞路徑（促進細胞運用能量）變成無法有效作用，線蟲因此長期過著省吃儉用（dauer larva）的生活，也不愛繁衍下一代，但可以活本來10倍以上的壽命（線蟲一般平均壽命為20天，而透過上述基因突變的線蟲可以活到2~300天，相當於人類活超過1000歲）。

但要注意的是，上述超長壽的線蟲是活在實驗室裡的，促使壽命延長的基因突變是有所犧牲的。線蟲身體會變的比較脆弱（fragile），生殖能力也會一併下降。真的放到野外並不一定會比一般線蟲有更好的存活率或平均壽命。

不要懷疑，現代的人，還比較像是活在實驗室培養皿（petri dish）上面的線蟲（食物過剩，公共衛生的提升...）。

雖然沒有在人類上進行這種基因改造的實驗，但我們可以從先天生長激素基因出問題的族群看到類似的表現。

Laron 氏侏儒症候群（Laron syndrome）是生長激素受器的基因突變（growth hormone receptor mutation）。位於厄瓜多（Ecuador）有個偏遠的村落，人會長的非常短小，但他們有著極低的癌症與糖尿病發生率。雖然研究顯示平均壽命與一般人相同，但統計顯示他們因為酒精、意外而死亡比率明顯偏高。

並不是說沒有生長激素、睪固酮等促進合成的激素，會有利於健康長壽，而是過高一定促老。合成代謝本就是不可或缺的，細胞組織修復也是合成代謝的一部份，但過多的合成代謝等於促老，一直吃，過渡生長，都是在加速老化。

肌力訓練可以有效降低全因死亡率，是健康老化不可或缺的一環。但超過一個標準後，肌肉組織的生物時鐘會提早衰老，各種心血管病的發生率不降反升，是標準的J curve表現。健力健美選手的平均壽命比一般人短上許多。需考量的變數很多，除了本身長時間高強度阻力訓練會增加心血管疾病的風險外，是否使用生長激素、睪固酮等藥物也會影響壽命。也許一開始會讓你感受很棒，肌肉快速肥大，但額外補充促進合成訊號的荷爾蒙，基本上就是讓你的生命蠟燭兩頭一起燒。高蛋白飲食或特地補充支鏈胺基酸（leucine in BCAA for muscle growth is pro-aging），透過mTOR路徑加速細胞生長。沒錯這些都屬身體的必須胺基酸，對身體有益處是建立在一個平衡的先決條件下。mTOR的過度活化，在所有實驗物種包括人類都是促老的。

回歸到生物老化科學（biogerontology），胚胎發育、生長成熟、老化，站在細胞層面本就是同一件事情，是生命表現的一部份，目的在於達成演進與繁衍。單細胞生物得以複製自己；多細胞生命體也是透過穩定的老化過程，成長茁壯，達成繁衍哺育的使命。加速任何一個成長階段，都是在加速老化。

大家最關心的吃

吃跟促老的關係，可以分兩個面向：

1· 什麼時候吃（when）。進食後血糖上升，胰島素分泌，身體的生長合成訊號會打開，長時間除在合成代謝對身體來說是一種負擔，會加速細胞老化，進一步引發各種老化疾病。

2· 吃什麼東西（what）。吃的東西造成的身體反應（ex. 精緻澱粉、簡單糖造成血糖快速上升），抑或代謝後的化合物會引發身體些不好的反應（ex. 紅肉消化分解後的促發炎物質），直接或間接加速身體細胞的老化。

葡萄糖是我們主要的能量來源。人類高度進化的大腦隨時需要高能量的代謝，是演化生存的關鍵。碳水化合物（carbohydrate）是最好的葡萄糖來源，是什麼原因讓我們常把碳水跟邪惡劃上等號？

吃宵夜、少量多餐等飲食習慣，讓身體消化系統的生理時鐘一天開啟的時間過長，胰島素生長訊號（insulin signaling pathway）長時間打開，會促老。

血糖升的太快、太高，也會加速老化。所以含糖飲料是一百分促老的^[3]！因為液態的葡萄糖吸收相當快，造成血糖快速上升。吃一頓大餐不會促老，但吃一頓大餐後躺著休息看電視，放任血糖紛飛，會促老。多吃碳水化合物不會促老，但都以精緻澱粉（白米、白麵包、麵條）為主會促老。地球上人口平均壽命最長的幾個地方（blue zones），他們共同的飲食習慣就是吃很多複和式碳水。

再來我們講蛋白質。蛋白質由胺基酸組成，是人體細胞蓋房子不可或缺的原料。來源分成動物性蛋白跟植物性蛋白。雖然都是由胺基酸組成，但是在包裝上還有胺基酸的組成比例不同。

動物性蛋白質的包裝充滿了促發炎分子（ex. Neu5Gc, endotoxins, heme iron），這些分子會影響的腸道菌叢（microbiome）的生態，並且增加發炎物質（ex. TMAO）的分泌。另外動物性脂肪帶硫的胺基酸（cysteine and methionine）比例較高，腸道細菌會將其分解成硫化氫 （H2S, hydrogen sulfide），進一步傷害腸道的黏膜細胞健康（gut lining damage）。

Animal products is pro-aging!!

植物性蛋白則由各種的抗氧化劑（antioxidants）、植化素（phytochemicals）、礦物質維他命所包裹，不僅可以優化我們的腸道菌叢，也可以有效減低全身的發炎。研究顯示轉換成植物性飲食3週，可以有效減低29％的發炎指標。

Cancer risk across mammals - Nature

An analysis of cancer mortality data for zoo mammals highlights marked differences across mammalian orders and an influence of diet, and shows that mortality risk is largely independent of body mass and life expectancy across species.

NatureOrsolya Vincze

上述這篇2022年Nature的大作，我們可以清楚看到吃哺乳類的肉食性動物（ex. 獅子老虎）癌症的機率是大幅高於草食性動物的。

最毒最促老的就是加工紅肉，因為含有硝酸鹽/亞硝酸鹽（nitrates/nitrites），火腿培根都歸類在世界衛生組織國際癌症研究中心(IARC)將加工肉列為1級致癌物、紅肉則是2A致癌物。紅肉在高溫烹煮時產生的糖化終產物（advanced glycation end products , AGEs）、環胺類（heterocyclic amines, HCAs）以及多環芳香烴（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）等化合物質，對遺傳物質也是高度有害促老的。研究顯示：多吃50克加工紅肉的人，罹癌機率會提高18％；每天多吃100公克的紅肉，罹癌機率會提高17％。

Red and processed meat consumption and mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies - PubMed

The present meta-analysis indicates that higher consumption of total red meat and processed meat is associated with an increased risk of total, cardiovascular and cancer mortality.

PubMedXia Wang

順應基因作息，反之則是促老！

我們是用同一套系統設計出來的。正確使用你的身體，可以讓你身體上的細胞處在最佳效能、最佳修復的狀態。身體上的細胞每天都在老化（包括癌細胞產生），靠著細胞本身基因修復、幹細胞補充與免疫系統汰換的能力，才得以保持生物平衡。

Health is optimal cell functioning.

全身上下的細胞都有一個生理時鐘（circadian clock），讓各器官能順應時鐘運行，幫助細胞之間協調運作，可以讓身體處在最有效率的運轉。

睡眠是大腦與各系統之間的修復時段，確保足夠時間與品質的睡眠。

短期的壓力可以幫助健康，慢性壓力卻會殺死你身上的細胞。每天晚上是我們壓力激素（皮脂醇）的空窗期，避免晚上壓力激素不降反升的行為。

我們是依賴腸胃道多樣化的細菌，來分解吸收許多重要的營養素，不當的生活習慣與飲食會造成腸道菌叢失衡（dysbiosis），底層的十二老化標誌之一。

過高的脂肪存量（肥胖），會影響全身膽固醇的代謝，增加循環系統的負擔，加速代謝系統與心血管系統細胞的老化。身處在都市的現代人，不再需要這麼高的能量儲備（脂肪）來提高存活率了。

人類本就是群體生活的物種，基因裡的我們是需要社交支持的。品質社交透過促進腦細胞的健康，改善整體的身心健全（well-being）。而社會孤立（social isolation）本就是攸關存亡的壓力反應，原始人被族群（tribe）放逐是無法在大自然生存的。社交壓力與身體慢性發炎高度相關，也是底層的老化標誌。

人類是"動"物，要活就要動。現代人久坐（sedentary lifestyle）^[4]的生活習慣盛行，對全身必要的肌肉骨骼系統，心肺系統，代謝系統都無法正常的運作。缺乏運動在研究是加速所有老化標誌的，高級促老！

Sitting is the new smoking.

活動量越高（右下背景綠色的區塊），整體全因死亡率越低。而久坐不動的生活型態佔一天的比率越高（左上背景紅色區塊），則相對的全因死亡率也一併提升。

我們都對老化成癮QQ

如前所述，演化的最高指導原則是繁衍，大家所謂的自由意志（free will），背後都有一股隱形的基因力量（innate hardwired），賦予我們延續遺傳物質的使命，在有機會提高繁衍、生存機率的時候，將自身健康拋之九宵雲外。

生存機制是短視近利的，什麼東西血糖可以上升的快，什麼食物充滿油脂熱量高，都是在野外生存救命的稻草，多巴胺因此大量分泌，驅使我們行動（吃），並且牢牢記得"喔！！這個東西好！！"。在龐大的多巴胺驅動下，意志力宛如一張薄紙。

上學時肚子餓，早餐店吃的是火腿蛋土司或培根蛋餅，讓我們的大腦把肚子餓跟這些帶有加工紅肉的食物建立關連（association）的腦迴路。未來早上肚子餓的時候，就會反射憶起火腿蛋可以救你，對其產生渴望（craving）。

抽煙會增加40%的全因死亡率（all cause mortality），高度致癌，被WHO歸類在1級致癌物。煙草的燃燒過程（combustion process），產生至少250種以上對細胞有害的化學物質，造成DNA的損傷引發癌化，也是高度促老。

Smoking-Related DNA Methylation is Associated with DNA Methylation Phenotypic Age Acceleration: The Veterans Affairs Normative Aging Study

DNA methylation may play a critical role in aging and age-related diseases. DNA methylation phenotypic age (DNAmPhenoAge) is a new aging biomarker and predictor of chronic disease risk. While smoking is a strong risk factor for chronic diseases and influences…

PubMed Central (PMC)Yang Yang

但每個染上煙癮的人，多半是年輕時跟著朋友一起抽，是社交、同儕認同的一部份，對大腦來說是有回饋的。尼古丁（nicotin）是一種中樞神經興奮劑（psychoactive）^[5]，促進大腦分泌多種神經傳導物質，包括多巴胺，讓你感覺良好，暫時消除負面情緒，形成一個正向回饋（positive reinforcement）。所以很多煙癮者其實並不喜歡煙味，但抽煙已經是大腦去除負面情緒的習慣路徑，這是許多成癮行為的核心，難以戒除。

Epigenetic aging is accelerated in alcohol use disorder and regulated by genetic variation in APOL2 - Neuropsychopharmacology

Neuropsychopharmacology - Epigenetic aging is accelerated in alcohol use disorder and regulated by genetic variation in APOL2

NatureAudrey Luo

戀愛的時候更慘！！大腦告訴你這是一個繁衍的機會，多巴胺大量分泌，未達目的，不擇手段。多少人為了愛情做出許多傷身或危險的事情，要說以基因延續為己任，置個體死生於度外，一點也不為過。

人類是群體生物，基因裡甚至寫了要為了種族繁盛（species proliferation）而犧牲奉獻的動機。因為這樣更有利於物種遺傳物質的延續。

大自然雖是如此設計，但我們是否就應該盲目遵循著演化賦予的本能，只要能提高整體生存繁衍的機率，不計自身代價，放任老化橫行，把自己的身體當成一個過渡可拋棄的產物嗎？

生物年齡（biological age）vs 時間年齡（chronological age）

現有的技術，已經可以透過檢測表觀基因改變的型態（methylation pattern），瞭解你的生物時鐘（biological clock）是走的快還是慢。這是老化底層分子改變的監測，我們可以知道自己現在的老化速度，透過生活習慣、飲食、運動等改變，身體到底是加速老化，還是減緩老化。

Genetic Evidence for Causal Effects of Socioeconomic, Lifestyle, and Cardiometabolic Factors on Epigenetic-Age Acceleration

Abstract. GrimAge acceleration (GrimAgeAccel) and PhenoAge acceleration (PhenoAgeAccel) are DNA methylation-based markers of accelerated biological aging, stand

OUP Academic... Show more

今年發表於美國老化科學的大型研究中，我們可以看會加速生物時鐘（表觀基因老化）的原因：抽煙（smoking）第一名，最強的生物時鐘加速器，接著是酗酒（alcohol）、腰圍過胖（waist size）、過高體脂肪（body fat），過高BMI，高發炎指標（CRP）、高三酸甘油酯（triglycerides）、兒童時肥胖（childhood obsity）、糖尿病（diabetes）

Biological Age Predictors - PubMed

The search for reliable indicators of biological age, rather than chronological age, has been ongoing for over three decades, and until recently, largely without success. Advances in the fields of molecular biology have increased the variety of potential candidate biomarkers that may be considered a…

PubMedJuulia Jylhävä

“For each one year increase in the difference between chronological and epigenetic age (the Δage), there was a 6% increased risk of developing cancer within three years and a 17% increased risk of dying of cancer in the next five years” (Jylhävä et al 2017)

時間年齡變成只是你身分證上面的數字，你不一定比年紀小的"老"。生物年齡在研究統計中式與各種老化疾病發生率、健康壽命（healthspan）、餘命（lifespan）有顯著關連性的。健康只有20％由基因決定，另外80％則跟你每天的選擇有關，而你的行為經歷進一步影響著表觀基因的改變。透過檢測表觀基因時鐘（epigenetic clock），做為我們健康老化行為的指引。

從根本原因預防與逆轉所有老化疾病，有效抗老（anti-aging），遠離促老（pro-aging）。

我目前如何遠離促老因子？

• 避免不必要的放射線檢查
• 晚上為壓力空窗期，不處理公事，不生氣
• 站著看診，避免久坐
• 飲食窗口，不吃宵夜
• 聚餐才吃哺乳類
• 不喝含糖飲料，聚餐才吃甜點
• 避走車水馬龍的街道
• 遇到二手煙一定閉氣離開
• 避免單一食源
• 遠離毒殺、天然清潔、不吸燃廢

備註 ^{[1] [2] [3] [4] [5]}